LES NOUVEAUX OPIOÏDES SUR LE MARCHE FRANÇAIS

De nouveaux morphiniques oraux ont été commercialisés récemment sur le marché français. Les présentes fiches se proposent de donner un aperçu rapide sur les caractéristiques pharmacologiques et cliniques de trois produits : l'Hydromorphone, l'Oxycodone et le Citrate de Fentanyl transmuqueux.

SOPHIDONE®

Principe actif [1] : Hydromorphone chlorydrate

Classe pharmaco thérapeutique [2] : Antalgique niveau III (OMS) Agoniste pur des récepteurs µ Antalgique morphinomimétique

Indications (AMM) : Traitement des douleurs intenses d'origine cancéreuse en cas de résistance ou d'intolérance à la morphine (à partir de l'âge de 7 ans, sous surveillance médicale attentive).

Spécialités : Il n'existe en France à ce jour que le chlorhydrate d'hydromorphone par voie orale à libération prolongée :

    SOPHIDONE ® LP 4mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg gélules

Les formes à libération immédiate, orale, buvable, injectable ou suppositoire existent dans d'autres pays (Etats Unis, Canada, pays européens…).

Pharmacologie : L'hydromorphone est un dérivé opioïde semi synthétique de la famille des phenantrènes chimiquement proche de la morphine. Il existe au niveau du carbone 6 une fonction cétone à la place de la fonction alcool dans la molécule de morphine . L'hydromorphone agit comme agoniste pur sur les récepteurs µ et dans une moindre mesure sur les récepteurs deltas. Elle n'aurait pas d'action sur les récepteurs K [3].

Biodisponibilité orale : 35 à 60 % selon les études [4,5].

Début d'action : aprés 30 mn Demi-vie d'élimination plasmatique : environ 2 heures

Répartition : 8% de liaison aux proteines plasmatiques.

T max : hydromorphone LP 4 heures, la décroissance des concentrations plasmatiques avec des taux thérapeutiques se maintient sur 12 heures.

Solubilité: environ 5 fois superieure à celle de la morphine dans l'eau ppi, cette caractéristique permet d'injecter par voie sous-cutanée des volumes moins importants pour des hautes concentrations d'opioides [6].

Ratio d'équianalgésie de 7,5 : 1 entre morphine orale et hydromorphone orale (7,5 mg de morphine = 1 mg d'hydromorphone)

Métabolisme : Le métabolisme hépatique de l'hydromorphone conduit à la formation de l'hydromorphone 3 glucuronide (H3G) et en moindre quantité à celle du dihydroisomoprphine et du dihydromorphine.la fonction cétone en C6 explique que l'on ne retrouve pas de dérivé 6-glucuronide. Le H3G contrairement au M6G serait dépourvu d'activité pharmacologique [7]. L'absence de dérivé 6 glucuronoconjugué, permettrait d'expliquer la meilleure tolérance en terme d'effets secondaires de l'hydromorphone.

Elimination : L'élimination de l'hydromorphone (5,6%) et de ses métabolites (38%) se fait par voie urinaire. En cas d'insuffisance rénale, l'hydromorphone semble avoir un meilleur profil de tolérance que la morphine et une moindre accumulation de ses métabolites [8].L'action de ses métabolites étant encore mal connue, il faudra donc rester prudent lors d'une première prescription chez les patients dont la fonction rénale est diminuée et chez le patient âgé.

Effets secondaires : Les effets secondaires sont semblables à ceux de la morphine , mais il semble néanmoins que dans le cadre de la rotation des opioides on observe une diminution de ces effets : troubles cognitifs, somnolence, nausées, constipation ainsi que le prurit [9], il a été d'ailleurs montré que par voie spinale, chez les sujets naïfs d'opioïdes, l'hydromorphone provoque beaucoup moins de prurit que la morphine 11% v 44% [4]. Cette réduction des effets secondaires serait due à la différence des métabolites ou encore à une variation d'affinité aux différents sous types de récepteurs opioides [9].

Contre indication : L'hydromorphone est contre-indiquée en cas d'insuffisance d'hépatocellulaire grave, d'épilepsie, non controlée, d'insuffisance respiratoire décompensée. Elle ne doit jamais être utilisée en association avec la buprénorphine (Temgésic®, Subutex®), la nalbuphine (Nubain®) et la pentazocine (Fortal®).

Utilisation clinique : La Sophidone® LP étant le plus souvent prescrit dans le cadre de la rotation des opioides, la dose prescrite tiendra compte du facteur de conversion entre la morphine déjà utilisée et l'hydromorphone.L'administration se fera toutes les 12 heures. En cas de pics douloureux non controlés il convient de prescrire en plus de la morphine à libération immédiate. Pour les patients ayant des troubles de la déglutition, il est possible d'ouvrir les gélules et de mélanger les micro granules dans un semi liquide, la biodisponibilité de l'hydromorphone restant identique. En ville, la prescription de l'hydromorphone se fera sur une ordonnance sécurisée pour une durée maximale de 28 jours.

OXYCONTIN®

Principe actif : Chlorhydrate d'oxycodone

Classe pharmaco-thérapeutique : Analgésique opioïde du palier III Agoniste opioïde pur des récepteurs µ et k

Indications : AMM : Douleurs chroniques d'origine cancéreuse, intenses ou rebelles aux antalgiques de niveau plus faible, chez l'adulte (à partir de 18 ans).

Spécialités : Il existe en France une forme orale à libération prolongée :

OXYCONTIN LP®, cp à 10mg, 20mg, 40mg et 80mg (prescription sur ordonnance sécurisée pour 28 jours)       
Eubine® 20mg, suppositoires (prescription sur ordonnance sécurisée pour 7 jours)      

Les formes à libération immédiate, orale, buvable et injectable existent dans d'autres pays.

Contre-indications : comme pour la morphine

Données pharmacologiques : L'oxycodone est un opiacé fort avec des propriétés proches de celles de la morphine bien que des études animales suggèrent que les effets anti-nociceptifs de l'oxycodone seraient plutôt dus à une action sur les récepteurs K [10], contrairement à la morphine qui agit essentiellement sur les récepteurs µ. Malgré cette activité particulière sur les récepteurs K, pourtant réputés d'être impliqué dans la genèse d'effets secondaires tels que la dysphorie, l'oxycodone semble entraîner moins d'effets secondaires d'ordre psychodysleptique que la morphine. Son efficacité et son profil d'effets secondaires font que l'oxycodone est fréquemment utilisé en deuxième ligne dans la douleur cancéreuse en cas de neurotoxicité induite par la morphine [11]. Une synergie antalgique a été décrite chez l'animal lors de l'utilisation simultanée de morphine et d'oxycodone à des doses sub-analgésiques [12]. Si cette synergie était confirmé pour l'homme - ce qui est en cours d'études - ce serait chose nouvelles et intéressante.

Biodisponibilité orale : en moyenne 60% (entre 60 à 87% selon les études), ce qui classe l'oxycodone parmi les opiacés avec la plus grande biodisponibilité orale.

Le comprimé d'Oxycontin® est conçu selon un procédé galénique original à libération bi-phasique : Une fois ingéré, la couche extérieure du comprimé se dissout rapidement au contact des liquides gastro-intestinaux et permet une élévation rapide des taux plasmatiques : Les 38% de la dose (situés sur la couche extérieure) sont absorbés rapidement, plus précisément avec une demi-vie d'absorption de 37 minutes. Les 62% restants de la dose sont absorbés, grâce à un système de matrice hydrophobe, beaucoup plus lentement, soit une demi-vie d'absorption de 6,2 heures. Cette libération bi-phasique du principe actif permet une action rapide qui se situe pour 90% des patients à un temps inférieur à 60 minutes, suivi d'un maintien des taux plasmatique et de l'activité antalgique constant sur 12 heures.

Métabolisme : L'oxycodone est métabolisée par le foie en noroxycodone, principal métabolite, sans activité antalgique notable et en oxymorphone, molécule ayant une activité antalgique dix fois plus forte que celle de la morphine [4]. L'implication clinique de ce métabolite est cependant négligeable, car il est produit dans des quantités très faibles. L'oxycodone et ses métabolites sont éliminés essentiellement par le rein.

L'oxycodone varie selon les études de 3 à 5 heures environ pour la forme à libération immédiate, non encore disponible en France, et de 8 + 2 heures pour la forme LP. L'équilibre plasmatique (steady state) est atteint rapidement : dans la forme à LP, 2 prises à 12 heures d'intervalle suffisent pour atteindre cet équilibre en moins de 24 heures ce qui facilite l'adaptation des posologies [18]. (Avec une forme LI, non disponible actuellement en France, ce délai serait encore plus court).

Début d'action : après 30 minutes

Tmax : pour la forme à libération immédiate 1,3 + 0,63 heures Pour la forme à libération prolongée 7,99 + 2,96 heures [19]

L'insuffisance hépatique ou rénale nécessite une adaptation des posologies et/ou un espacement des prises dans le temps car les concentrations plasmatiques d'oxycodone sont augmentées d'environ 50% ce qui se traduit cliniquement par une majoration de la sédation (Dossier AMM).

Ratio d'équianalgésie de 2 : 1 entre morphine orale et oxycodone orale (2 mg de morphine = 1 mg d'oxycodone)[20]. Ratio d'équianalgésie de 4 : 1 entre oxycodone orale et hydromorphone (4mg d'oxycodone = 1 mg d'hydromorphone.

Effets secondaires : ils sont qualitativement les mêmes que ceux de la morphine, mais il semble que la constipation est un peu plus importante qu'avec la morphine ; par contre, il y a moins de vomissements et moins de prurit [21,22].

Utilisation clinique : L'oxycodone à libération prolongée, l'Oxycontin®, est utilisée de la même façon que la morphine LP en deux prises quotidiennes, espacées de 12 heures. On utilise des doses de départ entre 10 et 20 mg par prise chez les patients naïfs d'opiacés. L'adaptation des posologies en fonction de la douleur peut être faite toutes les 24 heures. Il est tout à fait possible, voir même recommandé, d'associer de la morphine à libération immédiate (Actiskenan®, Sévrédol®) pour les pics douloureux transitoires. Chez les patients déjà sous traitement par antalgiques opioïdes, on utilisera les ratios d'équianalgésie citées plus haut. En ville, la prescription de l'Oxycontin® se fera sur une ordonnance sécurisée pour une durée maximale de 28 jours.

ACTIQ®

Principe actif : Fentanyl (sous forme de citrate)

Contrairement au deux médicaments traités plus hauts, le Citrate de Fentanyl TransMuqueux (Actiq®) n'est pas utilisé comme traitement de fond de la douleur cancéreuse mais est exclusivement destiné au traitement des accès douloureux paroxystiques. L'accès douloureux paroxystique (en anglais : breakthrough pain) est une exacerbation transitoire de la douleur, d'intensité modérée à sévère, chez des patients présentant des douleurs persistantes habituellement maîtrisées par un traitement opioïde de fond. Environ deux tiers des patients [23,24] semblent éprouver, à un moment de leur maladie, en moyenne entre 1 à 4 accès quotidiens de douleurs paroxystiques transitoires. Ces douleurs se caractérisent par une montée en intensité extrêmement rapide, le maximum de la douleur étant atteint chez 43% des patients [24] en moins de trois minutes pour durer ensuite en moyenne environ 30 minutes. Le citrate de fentanyl transmuqueux sous forme de sucette (Actiq®) a été spécifiquement développé pour le traitement de ces douleurs paroxystiques transitoires. Ce n'est pas un traitement de fond de la douleur cancéreuse.

Classe pharmaco-thérapeutique : Analgésique opioïde du palier III Agoniste opioïde pur des récepteurs µ

Indications (AMM) : Actiq est indiqué pour le traitement des accès douloureux paroxystiques chez des patients recevant déjà un traitement de fond morphinique pour des douleurs chroniques d'origine cancéreuse (réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 15 ans).

Spécialités :

    ACTIQ® : Comprimé avec applicateur buccal à 200 µg, à 400 µg, à 600 µg, à 800 µg, à 1200 µg et à 1600 µg

(applicateur radio opaque incassable sur lequel est inscrit le dosage).

Contre-indications : comme pour la morphine

Données pharmacologiques: La pharmacocinétique de l'absorption du fentanyl transmuqueux comprend une absorption rapide initiale à partir de la muqueuse buccale et une absorption prolongée du fentanyl dégluti, à partir du tractus gastro-intestinal. Environ 25% de la dose totale du fentanyl transmuqueux administré sont absorbé par la muqueuse buccale et deviennent rapidement disponibles sur le plan systémique avec un début d'action après 5 à 10 minutes [25]. C'est pourquoi, dans les accès douloureux paroxystiques prévisibles, il faut administrer la sucette 15 minutes avant la douleur prévue. 75% de la dose administrée est dégluti avec la salive, puis absorbé par le tractus gastro-intestinal. Deux tiers de cette dose (soit 50%) sont désactivés lors du premier passage hépatique. La biodisponibilité orale de l'Actiq® se situe par conséquent autour de 50% : 25% par absorption rapide à partir de la muqueuse buccale, 25% par absorption gastro-intestinal classique, plus lente. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 20 à 40 minutes, la durée d'action est de 1 à 3,5 heures et semble augmenter avec des dosages élevés [25]. Métabolisme : Le fentanyl est métabolisé dans le foie, sous l'effet de l'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450, essentiellement en Norfentanyl, métabolite qui semble pharmacologiquement inactif et qui est excrété par voie urinaire. Moins de 7 % de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans les urines et seul environ 1 % est excrété sous forme inchangée dans les selles [26].

La demi-vie d'élimination plasmatique : Après administration d'Actiq, la demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures.

Liaison aux protéines plasmatiques : Le taux de liaison du fentanyl aux protéines plasmatiques est de 80 à 85 %.

Début d'action: après 5 à 10 minutes.

Tmax : médiane en 20 à 40 minutes (Tmax, valeurs extrêmes : 20 et 480 minutes).

L'insuffisance hépatique ou rénale : Il convient d'être particulièrement prudent durant la phase de titration chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Le fentanyl est éliminé plus lentement chez le sujet âgé ce qui peut entraîner une accumulation du principe actif et majorer les risques d'effets indésirables.

Le ratio d'équianalgésie est de 10 : 1 entre le fentanyl transmuqueux et la morphine i.v.[25], c'est-à-dire que 2 mg de morphine i.v. = 0,2 mg de fentanyl = 200 µg de fentanyl.

Effets secondaires : Les effets indésirables observés avec Actiq® sont les effets secondaires typiques des morphiniques.

Utilisation clinique : Actiq® ne doit en aucun cas être administré à des patients non antérieurement traités par des morphiniques, en raison d'un risque accru de dépression respiratoire. Avant de commencer un traitement par Actiq®, le traitement morphinique de fond doit être stabilisé. La dose initiale d'Actiq® est de 200µg, quelle que soit la dose du traitement opioïde de fond. En effet, des études [27] ont montré que, contrairement à la morphine, il n'y avait pas de relation entre la dose journalière du traitement de fond et la posologie de l'entredose de fentanyl transmuqueux nécessaire pour calmer un accès douloureux transitoire. La sucette doit être placée dans la bouche, entre la joue et les gencives. Le dispositif sera consommé en 15 minutes, en le frottant vigoureusement contre la muqueuse des joues, sans le croquer. Si l'analgésie obtenue 15 minutes après la consommation de la première sucette est insuffisante, une deuxième sucette du même dosage peut être consommé. Il faut par contre en aucun cas utiliser plus que deux sucettes pour le traitement d'un même accès douloureux transitoire. Si l'analgésie obtenue est insuffisante avec Actiq® 200µg, il faut passer au prochain accès douloureux paroxystique à la dose immédiatement supérieure. Le but est l'obtention, avec une seule dose d'Actiq® par accès douloureux paroxystique, d'une analgésie efficace sans effet secondaire inacceptable. Cette dose est définie comme étant la dose efficace. Une fois que la dose efficace a été déterminée (c'est-à-dire qu'une seule unité d'Actiq® permet de traiter un accès douloureux paroxystique), les patients doivent utiliser cette dose sans dépasser 4 sucettes par jour. L'évolution de la maladie peut exiger une réévaluation et une adaptation ultérieure de la dose efficace d'Actiq®. En ville, la prescription de l'Actiq® se fera sur une ordonnance sécurisée pour une durée maximale de 28 jours, la délivrance étant limitée à 7 jours.

Schéma de titration avec Actiq® [28]

Initier le traitement avec Actiq® 200µg

Augmenter la posologie d'Actiq® au dosage immédiatement supérieur lors du prochain accès douloureux paroxystique

1. Laisser fondre dans la bouche une unité d'Actiq jusqu'à dissolution complète (15 minutes) ;
2. Attendre encore 15 minutes supplémentaires ;
3. Si nécessaire, prendre une deuxième unité à laisser fondre en 15 minutes.  Soulagement adéquat ? Dose efficace déterminée Augmenter la posologie d'Actiq® au dosage immédiatement supérieur lors du prochain accès douloureux paroxystique

UTILISATION DE FENTANYL ou de SUFENTANIL EN SUBLINGUAL

Selon le protocole de Mike Harlos (www.palliative.info)

Le fentanyl transmuqueux sous forme de comprimé avec applicateur buccal (Actiq©) est relativement onéreux. Dans le traitement des accès douloureux paroxystiques, de plus en plus d'équipes utilisent avec bon succès le fentanyl et le sufentanil, commercialisés (à usage hospitalier uniquement) sous forme d'ampoules injectables, par voie sublinguale. Ci-dessous est traduit le protocole de Mike Harlos qui trouve déjà une large application dans les pays anglo-saxons :

Lors d'une première utilisation pour un patient donné, commencer toujours par le palier 1 sans tenir compte de la dose d'opiacé de base.

Le fentanyl ou le sufentanil, opiacés ayant une durée d'action courte, sont administrés 10 à 15 minutes avant une douleur prévue (pansements, mobilisation…). On demande au patient de garder le liquide sous la langue durant 10 minutes sans avaler, si possible.

Si cette dose initiale est insuffisante, la même dose peut être redonnée deux autres fois en respectant un intervalle de 10 à 15 minutes entre chaque prise. Le nombre maximum de prises successives est de 3.

Si la dose donnée (en une, deux ou trois prises) est suffisante, le patient se sentira habituellement un peu somnolent.

Si  * 3 prises sont systématiquement nécessaire pour que le patient se sente confortable ou

    * 3 prises successives du même palier ne suffisent pas pour obtenir l'analgésie on passe au palier suivant du protocole.

Le passage au palier suivant ne peut être initié qu'après un délai minimum de soixante minutes après la dernière prise de médicament du palier précédant (sauf accord exprès du médecin qui appréciera le retentissement des opioïdes antérieurement donnés).

    * Une fois ainsi trouvé le palier pour traiter une douleur donnée, c'est ce palier qu'il faut utiliser.

    * Le protocole fentanyl/sufentanil peut être répété toutes les soixante minutes si nécessaire.

Formes et présentations disponibles en France (actuellement réservées à l'usage hospitalier)

    * Fentanyl

- Ampoules à 0,1mg / 2ml (5%) = 100 µg - Ampoules à 0,5 mg / 10ml (5%) = 500 µg

    * Sufentanil

- Ampoules à 10µg / 2ml - Ampoules à 50µg / 2ml - Ampoules à 250µg / 2ml      100 µg = 0,8 ml

CONCLUSION

Il convient ici, en guise de conclusion, de rappeler les recommandations de l'Association Européenne de Soins Palliatifs, mises à jour en 2001 [29] :

    * La morphine est l'opioïde à utiliser en première intention pour traiter la douleur modérée ou sévère du cancer.

    * Si l'hydromorphone et l'oxycodone sont toutes deux disponibles par voie orale sous forme à libération normale et sous forme à libération modifiée, elles peuvent être considérées comme alternatives intéressantes à la morphine orale.

    * Le citrate de fentanyl par voie transmuqueuse est un traitement efficace des accès aigus douloureux paroxystiques, chez les patients déjà équilibrés par de la morphine orale ou tout autre opioïde du niveau 3 de l'OMS.

Références bibliographiques

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[29] Hanks GW, Conno F, Cherny N et al. Morphine and alternative opioids in cancer pain: the EAPC recommendations. Br J Cancer 2001; 84:587-593.

Dr. Anna M. Simon, Centre d'Evaluation et de Traitement de la Douleur, Fondation Ophtalmologique Rothschild, 25-29, rue Manin, 75019 Paris, Email : Cet e-mail est protégé contre les robots collecteurs de mails, votre navigateur doit accepter le Javascript pour le voir et Epsilon, Réseau de Soins Palliatifs à domicile, 163, Av du Général Leclerc, 78220 Viroflay, Tel/Fax : 01 30 24 28 56

Sophie de la Marandais, Pharmacienne, Centre François-Xavier-Bagnoud, 9, rue Yvart, 75015 Paris, Email : Cet e-mail est protégé contre les robots collecteurs de mails, votre navigateur doit accepter le Javascript pour le voir